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Rv EXPERT crohn par : Dr franck carbonnel, Gastro-entérologue

Il exerce dans un service hospitalier impliqué dans la prise en charge des personnes atteintes de MICI en région parisienne. Il travaille sur la recherche de facteurs d’environnement des MICI. Il est membre du GETAID et représente la France à ECCO.

à l’affiche : Maladie de crohn et facteurs d’environnement

Environnement / Facteurs influencants / Maladie de Crohn

questions abordées

Qu’entend-on par « environnement et maladie de Crohn» ?

L’environnement, c’est tout ce qui a trait à notre mode de vie, à notre façon de nous alimenter, aux polluants éventuels, à l’environnement infectieux et bactériologique, à notre manière de vivre et ceci depuis les premières semaines de vie jusqu’à l’âge adulte. L’environnement est donc un ensemble de facteurs associés, par exemple, au mode de vie occidental et qui peuvent être modifiés par notre façon de vivre.

La maladie de crohn : quelle est sa fréquence? ça touche qui ?

On ne connaît pas exactement la fréquence de la maladie de Crohn, mais on l’estime à environ un sujet sur mille en France ; cela signifie qu’environ 60 000 Français sont atteints de la maladie de Crohn. La maladie de Crohn ne fait certes pas partie des maladies les plus fréquentes, mais c’est loin d’être une maladie rare.
La moyenne d’âge du diagnostic est entre 20 et 25 ans. La maladie de Crohn commence généralement à l’âge de 6 ans, c’est vraiment très rare avant. Elle peut toucher tous les âges de la vie avec une prédilection particulière pour les personnes âgées de 10 à 35 ans. Chez les sujets de plus de 35 ans, la fréquence diminue lentement, mais il y a aussi des maladies de Crohn chez les sujets âgés ou très âgés.
Il est démontré que la fréquence de la maladie de Crohn augmente en France, et ce, depuis le début des années 50. Il semblerait néanmoins que l’on soit arrivé à un plateau depuis quelques années, c’est d’ailleurs le cas un peu partout dans le monde. Par contre, chez les jeunes, avant l’âge de 19 ans, la fréquence continue à augmenter : il est clair que cette augmentation chez les patients les plus jeunes traduit l’intervention de facteurs d’environnement.

Y a-t-il une répartition géographique de la maladie de Crohn ?

Il y a d’importantes variations géographiques dans l’incidence de la maladie de Crohn. Si on fait la carte du monde de la maladie de Crohn, c’est une maladie très rare en Afrique et de façon générale rare dans les pays du sud, à l’exception de l’Australie, la Nouvelle-Zélande, le cône sud de l’Amérique du Sud et l’Afrique du Sud. En Asie (Japon, Corée, Inde), elle était très rare, mais son incidence augmente, c’est probablement également le cas en Chine, mais on a beaucoup moins de données disponibles. La maladie de Crohn est globalement liée au mode de vie occidental.
En Europe, il y a à la fois un gradient Nord-Sud et un gradient Est-Ouest. C’est-à-dire qu’il y a plus de maladie de Crohn dans le Nord de l’Europe comparativement au sud de l’Europe, et il y en a plus en l’Occident que dans les pays de l’Est un peu moins développés.
A l’échelle d’un pays, il semble qu’il y ait également un gradient Nord-Sud. Il existe un gradient Nord-Sud démontré aux Etats Unis, en Ecosse et en France. L’explication du gradient Nord-Sud en France n’est pas claire : il existe différentes hypothèses sur le sujet comme par exemple des différences génétiques, l’exposition solaire ou la composition de l’apport alimentaire. Plusieurs études sont en cours pour confirmer ces hypothèses et on espère avoir les résultats dans quelques années.

Origines et causes de la maladie de Crohn

On sait beaucoup de choses sur les mécanismes de la maladie de Crohn. On sait qu’elle est avant tout liée à un défaut de régulation immunitaire intestinal vis-à-vis des germes de la flore intestinale. Quant aux causes de la maladie, on peut les séparer schématiquement en deux catégories : les causes génétiques et les causes liées à l’environnement. Il ne faut pas opposer l’un à l’autre : on a souvent tendance à voir les gènes d’un côté, l’environnement de l’autre. En fait, les deux sont assez liés : les gènes nous servent à nous adapter à notre environnement. Il ne faut pas opposer l’un à l’autre.
Pour expliquer les causes génétiques, il faut imaginer un gène situé à l’intérieur d’un chromosome qui serait avec des variants (ou « mutants ») ; c’est à dire qu’au lieu d’avoir un acide nucléique à telle position sur la molécule d’ADN, c’est un autre acide, ce qui va modifier la fonction de la protéine qui résulte de la transcription de ce gène. On a actuellement identifié une trentaine de gènes de prédisposition à la maladie de Crohn. Et ce n’est pas fini, on estime que ces trente gènes variants ne représentent qu’une minorité de la prédisposition génétique à la maladie de Crohn. Le principal gène de prédisposition est le gène Nod 2. Néanmoins, la plupart des gens qui ont un variant de Nod 2 ne développent pas la maladie ; c’est une minorité de ces sujets qui sont porteurs d’un variant de Nod 2 qui finissent par présenter la maladie.
Et puis, à côté de ces causes génétiques, vous avez les causes liées à l’environnement, c’est-à-dire à notre mode de vie qui jouent un rôle très important aussi dans la survenue de la maladie.

Rôle de l’hérédité dans la maladie de Crohn

Quand on a soi-même la maladie de Crohn, le risque est plus grand d’avoir un enfant également atteint de la maladie. Ce risque est inférieur à 0.5 % par an quand un seul des 2 parents a la maladie de Crohn, ce qui représente plus que pour la population générale. La maladie de Crohn est moins fréquemment transmissible que d’autres maladies comme par exemple la mucoviscidose, mais elle est plus fréquemment transmissible que d’autres maladies comme le diabète de type 1 ou certaines formes de schizophrénie, par exemple. Ça se situe entre ces deux pôles.
Ainsi, si une personne a dans sa famille plusieurs personnes qui ont la maladie de Crohn et que cette personne présente des signes d’appel (problèmes de transit et mal de ventre récurrents par exemple) il faut qu’elle aille consulter son médecin généraliste dans un premier temps puis un gastro-entérologue.

Comment fait-on le diagnostic de la maladie de Crohn ?

Le diagnostic de la maladie de Crohn commence, comme pour beaucoup de maladies, par un interrogatoire du patient. Puis le médecin réalise un examen physique, des examens biologiques du sang ou des selles. Si le médecin a un fort degré de suspicion, le meilleur moyen de faire le diagnostic reste la coloscopie. Il s’agit d’un examen avec une caméra qui permet d’aller voir dans le côlon l’état de la muqueuse.

Comment sait-on qu’un facteur d’environnement influence la maladie de Crohn ?

Il est très difficile d’établir un lien de causalité entre un facteur d’environnement (par exemple un facteur alimentaire ou psychologique) et la survenue de la maladie de Crohn. La relation de causalité en médecine est assez difficile à démontrer. Elle suppose de satisfaire un certain nombre de critères : il faut que l’association soit forte, qu’elle ait été trouvée par plusieurs personnes à des endroits différents du monde, qu’il y ait un effet dose-réponse, que la cause précède les faits, bien sûr, et aussi que l’on ait des essais thérapeutiques qui montrent qu’en enlevant la cause, on supprime l’effet. C’est un processus très long.
Il y a cependant un facteur d’environnement pour lequel il a été démontré qu’il était mis en cause dans la maladie de Crohn : c’est le tabac.

Que faut-il savoir du tabac ?

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Quand on fume, on a plus de risques d’avoir la maladie de Crohn et on a une maladie plus grave. Le fait d’être un fumeur augmente très fortement le risque d’avoir une maladie de Crohn si on est prédisposé pour la faire. Un conseil que l’on peut donner aux parents atteints de la maladie de Crohn, pour diminuer le risque chez leurs enfants, c’est d’éviter de fumer eux-mêmes et que les enfants soient élevés dans un milieu de fumeurs.

Facteurs influençant : comment démontrer le lien de causalité ?

Certains patients sont persuadés que tel ou tel facteur, par exemple psychologique, peut avoir influencé le début de leur maladie. Ils ont peut-être raison. Mais pour le démontrer, il faut passer par différentes études.
Il y a des études « cas-témoins » : schématiquement, on prend une population de patients que l’on étudie, par exemple à travers un questionnaire : « Qu’est-ce que vous mangez ? Est-ce que vous êtes stressé ? Etc. » et on les compare à des témoins appariés, c’est-à-dire des non malades mais qui partagent beaucoup de caractéristiques en termes de milieu socioéconomique, origine géographique, ethnique parfois. On va alors étudier ce qui diffère entre ces deux populations.
Dans quelques années, nous disposerons des résultats d’études de cohorte qui sont bien différentes. Dans ces études de cohorte, on suit des personnes qui n’ont pas de maladie en général pendant dix ans ou plus, ou moins parfois. Pendant la durée de l’étude, ils vont développer ou non des maladies. Et on va comparer ceux qui ont développé la maladie avec ceux qui n’ont pas développé la maladie. Cette méthodologie est supérieure à celles des études « cas-témoins » mais elle est aussi beaucoup plus lourde et beaucoup plus coûteuse. Mais il y aura, dans les prochaines années, des résultats issus de ces études de cohorte en France et en Europe.

Les facteurs influençant établis

Il existe plusieurs facteurs environnementaux dont le rôle dans la maladie de Crohn a été démontré : le tabac en premier lieu.
Il y a également les infections intestinales : il est en effet démontré que lorsque l’on attrape une infection intestinale (salmonelle, Shigella ou campylobacter, des germes qui sont les agents fréquents des gastro-entérites) on a un risque supérieur de développer une maladie de Crohn dans les années qui suivent.
Il y a deux études qui suggèrent que les antibiotiques pourraient aussi augmenter le risque d’avoir une maladie inflammatoire en général et une maladie de Crohn en particulier, dans les années qui suivent. Les augmentations de risque sont relativement faibles. Elles sont de l’ordre de 1,5 à 2, mais elles sont significatives dans plusieurs études réalisées à différents endroits du monde. Cette augmentation du risque est toutefois moins importante que pour le tabac.
Puis, il y a d’autres facteurs qui interviennent, mais pour lesquels on n’a pas autant d’éléments de preuve. La maladie de Crohn est liée au mode de vie occidental, elle existe dans les pays développés, les pays riches. Cela suggère qu’il y a un ou plusieurs facteurs d’environnement qui, dans notre mode de vie occidental, entraîne une augmentation de la fréquence de la maladie. Alors, dire cela, c’est en fait très vague parce qu’il y a une multitude de facteurs qui ont été modifiés depuis l’ère industrielle et donc une multitude de facteurs environnementaux potentiellement impliqués dans la maladie de Crohn.

Existe-t-il un lien entre l’alimentation et la maladie de Crohn ?

En ce qui concerne l’alimentation, il y a eu beaucoup d’études « cas-témoins » : on a demandé aux patients qui avaient la maladie comment ils mangeaient et on a comparé avec des témoins. On a beaucoup de données sur la question. Malheureusement, ces résultats ne sont pas tellement utilisables parce qu’il y a des biais qui pourraient entraîner des fausses conclusions. Il s’agit notamment des biais de remémoration. En effet, lorsqu’on est malade, on peut se rappeler avoir mal mangé dans les années précédentes et incriminer tel ou tel « mauvais aliment » en en oubliant peut être d’autres. Et puis, lorsque l’on est malade, on peut modifier son alimentation, parce que manger tel aliment provoque des symptômes, des douleurs, de la diarrhée, etc.
En fait, de ces études « cas-témoins », on ne peut pas tirer grand-chose. Par contre, dans les mois qui viennent, nous aurons à notre disposition des résultats d’études de cohorte qui devraient apporter un nouvel éclairage sur le lien entre alimentation et maladie inflammatoire.

Le stress joue-t-il un rôle dans le déclenchement de la maladie de Crohn ?

Actuellement, il n’y a pas de preuve tangible de l’implication du stress ni dans le déclenchement de la maladie de Crohn, ni dans les poussées. Il existe plusieurs études sur le sujet mais elles sont contradictoires. C’est un sujet très évolutif et difficile à étudier. En effet, pour un même facteur, les gens peuvent réagir différemment. Si on prend l’exemple du divorce : ça peut être un événement stressant pour certains alors que pour d’autres ça peut être un soulagement… Donc, il y a le stress, les éléments de vie et puis leur vécu : il faut introduire beaucoup de notions. C’est un sujet assez difficile à étudier.
En résumé, le rôle du stress n’est pour l’instant qu’une hypothèse, il n’y a pas encore de preuve scientifique de son implication, mais c’est un sujet de recherche et il y aura bientôt des publications sur ce thème.

Qu’en est-il des polluants environnementaux ?

Le fait que les polluants environnementaux puissent avoir un rapport avec la maladie de Crohn n’est pas exclu. Les scientifiques travaillent sur cette hypothèse, notamment sur les contaminants alimentaires. Le processus pour établir un lien de causalité entre un facteur d’environnement et la survenue de la maladie est très long, très complexe, il nécessite des études épidémiologiques, biologiques (au laboratoire) et d’étudier si l’éviction de ce facteur entraîne une amélioration. On ne peut pas encore se prononcer sur le sujet mais des études sont en cours.

Pourquoi s’intéresse-t-on aux facteurs environnementaux ?

Il est potentiellement très utile de s’intéresser à l’environnement car c’est quelque chose sur lequel on peut jouer. Autant la génétique est intéressante pour comprendre la maladie, pour trouver les molécules qui vont agir à tel ou tel niveau de la cascade de la réaction immunitaire, mais on ne va pas pouvoir prévenir la maladie, ni dans la population générale, ni chez les gens qui ont un risque accru de développer la maladie (par exemple, les enfants dont un des parents a la maladie de Crohn).
Par contre, quand on parle du mode de vie, de la façon dont on se nourrit, du fait de fumer ou de ne pas fumer, là-dessus, on peut agir. Alors, c’est potentiellement très utile à 2 niveaux :
1. D’abord, au niveau de la population générale : dans les régions à forte incidence de la maladie de Crohn (dans le nord par exemple), si on détectait un facteur d’environnement, on pourrait alors imaginer des campagnes de prévention pour inciter la population à diminuer ce facteur. On peut également le faire à l’échelle de la famille, dans des familles qui ont une augmentation du risque, c’est-à-dire où il y a déjà des personnes qui ont la maladie de Crohn.
2. Au niveau de la prise en charge de la maladie : certains facteurs d’environnement qui augmentent le risque de la maladie augmentent aussi sa gravité. C’est le cas du tabac par exemple : le tabac augmente le risque d’avoir la maladie de Crohn. Par ailleurs, les gens qui ont la maladie de Crohn et qui fument ont une maladie plus grave. Donc, c’est très utile de les inciter à arrêter de fumer parce que, quand ils arrêtent de fumer, leur maladie devient moins grave.
La recherche de facteurs d’environnement sert à beaucoup de choses au final.
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Le réfrigérateur est-il responsable ?

L’ hypothèse du réfrigérateur a été émise par Jean-Pierre Hugot (qui est l’un de ceux qui ont découvert le premier gène de prédisposition à la maladie, le Nod 2). Cette hypothèse, qui s’appelle « l’hypothèse de la chaîne du froid », est que la maladie serait arrivée avec le réfrigérateur, parce que le réfrigérateur héberge une flore dite psychrotrophe qui contient une grande quantité de bactéries Yersinia. L’hypothèse repose sur une interaction moléculaire entre une protéine de cette espèce bactérienne Yersinia et le gène Nod 2. Elle coïncide avec l’apparition de la maladie dans le temps. En effet, la maladie de Crohn est apparue aux Etats Unis et en Scandinavie peu de temps avant la deuxième guerre mondiale, puis en France, en Belgique, et enfin dans les pays du sud. Donc, cette évolution épouse la diffusion du réfrigérateur dans l’histoire depuis la deuxième guerre mondiale. C’est une hypothèse qui est en cours de validation (ou de non validation d’ailleurs).

Existe-t-il une association entre la maladie de Crohn et les autres maladies auto-immunes ?

Il y a des associations entre la maladie de Crohn et d’autres maladies auto-immunes. Les plus fréquentes sont avec les arthrites – les maladies des articulations – comme la spondylarthrite et la polyarthrite mais aussi avec l’asthme. L’asthme et l’allergie sont fréquemment associés aux maladies inflammatoires, pas seulement la maladie de Crohn.
En ce qui concerne la sclérose en plaques, il y a une association démontrée avec la recto-colite hémorragique, dans une étude canadienne, et aussi avec la maladie de Crohn dans une autre étude américaine, et un début de démonstration en Europe dans le Nord.

Existe-t-il une association entre les poussées, les rhumes et les infections virales ou bactériennes ?

Des infections virales ou bactériennes, ou leur traitement – notamment les antibiotiques- peuvent être à l’origine de poussée de la maladie.

Existe-t-il une association entre la maladie de Crohn et les vaccins?

Il n’y a aucun lien démontré ni suspecté entre la maladie de Crohn et les vaccins. Il y a eu au début des années 1990, une série d’articles sur le vaccin contre la rougeole, mais cette hypothèse a été abandonnée par la totalité des auteurs.

L’inflammation de l’intestin peut-elle s’étendre à d’autres organes ?

Lors d’une maladie de Crohn, il peut y avoir une inflammation du pancréas. Il y a des pancréatites associées aux maladies inflammatoires et également des cholangites, c’est-à-dire une inflammation des voies biliaires. Plus à distance, il peut y avoir des inflammations articulaires, mais là, on est un peu loin du système digestif.

Pronostic quand on a une maladie de Crohn

La mortalité est assez peu différente de celle de la population générale. Mais il y a quand même une petite augmentation de mortalité liée à la maladie et surtout à ses complications.

Quels sont les messages clés de ce rendez-vous d’expert ?

Les maladies inflammatoires sont liées en grande partie à l’environnement. On a beaucoup parlé de la génétique ces dernières années, peu de l’environnement. Pourtant l’environnement est un sujet auquel il faut s’intéresser, parce qu’il y a au bout du chemin la possibilité de prévenir la maladie et peut-être ses poussées chez les sujets qui en sont atteints.
Ne fumez pas. S’il fallait retenir trois mots, c’est ça, si vous ne voulez pas attraper la maladie de Crohn. Pour le reste, c’est un sujet en plein chantier et on aura des résultats dans quelques années ou dans quelques mois déjà.
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